「NMN研究 」NMN可逆转血管衰老，使表观遗传恢复年轻

哈佛医学院的David就研究发现NMN可以逆转血管的衰老（哈佛医学院：NMN可逆转血管衰老，增强运动耐力！）。这篇研究则更深入地阐述了其机制：NMN通过iRNA及改变表观遗传学，来逆转血管衰老。

血管的衰老是各种老年病的危险因素，大家熟悉的动脉粥样硬化、中风、主动脉瘤、血管型痴呆、阿尔兹海默病、心力衰竭等等都有它作为幕后推手[1]。而NMN改善血管老化的作用这里不再多复述，早在今年五月，来自俄克拉荷马大学健康科学中心老年医学系的Kiss Tamas等科学家就为我们揭秘了NMN改善血管生成能力，预防血管性痴呆的具体机制：激活Sirtuins活性→降低线粒体ROS→改善神经血管耦合（NVC）反应→显著保护脑血管[2]。

而这一次，他们又找到了NMN保护血管的新依据：NMN能够逆转小鼠衰老血管中微小RNA（miRNA）的水平，从而使表观遗传年轻化并抵抗动脉粥样硬化。他们的研究成果发表在老年学杂志上。

微小RNA（miRNA）是一类由内源基因编码的、长度约22个核苷酸的非编码单链RNA分子，由细胞核的初级转录物加工而成，在动植物中的各种发育过程中参与转录后基因调控。一个miRNA可以调控上百个基因的表达，几个miRNAs也可以共同精密地调节同一个基因。

它的概念记不住没关系，总之，miRNA也是衰老的生物标志物之一，有调控模式生物寿命的作用。随着年龄增长，血管中的miRNA会出现功能失调，在靶向关键信号传导途径、炎症和蛋白质稳态的细胞机制中起重要致病作用，从而损害脉管系统结构和功能的完整性 [3]。NMN又能否在这方面大展身手呢？

为此，研究人员选择了3月龄（相当于成年）和24月龄（相当于老年）的C57BL/6 小鼠作为实验对象，其中一部分老年鼠每日腹腔注射NMN500mg/kg，连续两周。随后，他们分别测量了成年鼠、给予NMN的老年鼠、未经NMN处理的老年鼠主动脉中miRNA的表达：果不其然， miRNA的表达水平在年轻和衰老的血管内皮中存在很大差异，不同miRNA随年龄增长上调或下调，而给予NMN逆转了miRNA表达谱的年龄相关变化。

分层聚类分析显示，NMN使衰老主动脉中的miRNA恢复至年轻水平

图为qPCR结果，蓝色：成年鼠；红色：老年鼠；绿色：NMN+老年鼠

研究人员还利用TargetScan数据库预测了部分miRNA的假定生物学靶标，如Sec62、Nbeal1、Fyn、Mef2a、Tet2等，它们都是血管病变、斑块形成、衰老内皮细胞增加的相关因素，而其表达在给予NMN后均恢复至年轻血管的水平。

NMN对miRNA的调节作用可能是多方面的，包括转录和转录后调控机制。转录调节可能涉及转录因子活性改变、基因组可及性（例如组蛋白修饰）的改变以及miRNA基因启动子的甲基化状态改变；转录后调节可能包括恢复miRNA加工途径和提高miRNA稳定性。

对此，研究人员并没有下定论，推测可能还是和激活Sirtuins介导的通路有关：Sirts激活细胞能量并减弱线粒体ROS，从而促进miRNA表达并恢复Dicer1介导的miRNA加工。

值得一提的是，研究人员推测改变miRNA表达谱同时具有使表观遗传恢复年轻的作用。

表观遗传（epigenetic）是指在不改变DNA序列的前提下，通过调节转录后水平引起表型或基因表达的改变，其主要机制可分为两类，一类是基因选择性转录的调控，如DNA甲基化、基因印记、组蛋白共价修饰和染色体重塑；另一类是转录后的调控，如非编码RNA、miRNA、反义RNA、内含子等。

大量关于表观遗传修饰的研究表明，生物其实可以从后天环境中获得某种性状、甚至还能稳定地遗传给后代。它就像一个位于染色体序列上的开关，调控着基因转录的沉默与激活。而表观遗传最令人兴奋的一点在于：它的变化是可逆的。这也就意味着我们的寿命并非天注定，而这也是未来抗衰老研究的重点之一。

之前提到，一个miRNA就有可能调控上百个mRNAs，因此NMN通过改变miRNA谱能够显著改变基因表达调控网络，使脉管系统的表观遗传再生。基于此，研究人员还尝试了利用IRIDESCENT系统预测了miRNA靶基因的生物学效应，结果表明NMN可能具有促进表观遗传再生的作用。

这篇论文指出，NMN能逆转衰老血管中miRNA的表达谱，而后者与心血管衰老表型的发展、心血管发病机制有直接的因果关系，可以说是为“NMN保护血管”再添一实锤。而miRNA可能导致表观遗传学的变化则意味着其抗衰老机制有更多的可能，让我们期待他们以后的研究成果。